A Macrorregião do Centro de Diadema é a principal macrorregião da cidade. É a segunda mais populosa da cidade, com cerca de 43.000 moradores, atrás somente da macrorregião de Taboão. Compreende diversos bairros das redondezas, todos divisos de São Paulo, além do Centro propriamente dito, com o Paço Municipal e Câmara dos Vereadores. Suas principais vias são as Avenida Fábio Eduardo Ramos Esquível, Antônio Piranga e Alda, além de ser cortada pela Rodovia dos Imigrantes. Um dos principais pontos da região é o Terminal Metropolitano de Diadema, que serve às linhas municipais e à linha de trólebus. Recentemente foi construído o Shopping Praça da Moça, próximo a uma praça homônima, servindo como mais um fonte de lazer a Diadema e à Zona Sul de São Paulo.